五、血液系统并发症

定义：Hb < 110 g/L。需完善检查：血常规、网织红细胞计数、贫血三项，必要时骨穿检查。纯红细胞再生障碍性贫血需考虑细小病毒B19感染。

• 输血：尽量维持 Hb ＞ 80 g/L；
• 补充铁剂。

• 补铁治疗：多糖铁胶囊 0.3 g Qd，必要时补充叶酸。

• 红细胞生成素（EPO），或通过 HIF-PHI 调控内源性 EPO；
• 靶目标为：Hb ≥ 110 g/L，但不超过 130 g/L。
• rHuEPO：每周 50–150 U/kg，分1–3次给药。
• 罗沙司他治疗肾性贫血的起始剂量建议：
  • 透析患者：每次 100 mg（体重 < 60 kg）或 120 mg（体重 ≥ 60 kg）；
  • 非透析患者：每次 70 mg（体重 < 60 kg）或 100 mg（体重 ≥ 60 kg）；
  • 每周3次，口服给药，需个体化并以较小的起始剂量开始使用。

• 尚无有效治疗 HPV-B19 感染的抗病毒药物。有效干预策略：一是应用 IVIG，二是调整免疫抑制治疗强度（转换免疫抑制剂或减量免疫抑制剂）。
• IVIG 给药方案：总剂量不超过 2 g/kg，分3–5天给药。若 IVIG 治疗1个疗程无反应或未达到目标疗效，可给予补加疗程。
• 调整免疫抑制治疗的方案：
  • （1）转换为低强度免疫抑制剂：建议首选将他克莫司转换为环孢素，其次可选择停用 MMF 或麦考酚钠，转换为来氟米特或咪唑立宾等抗增殖药物；
  • （2）减少免疫抑制剂的剂量：建议首选减量 MMF 或麦考酚钠，若病情允许，可酌情减量 CNI。

移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）是发生在造血干细胞移植（HCT）或实体器官移植后的一类淋巴细胞异常增殖性疾病，多数与 EB 病毒（EBV）感染相关，死亡率高。PTLD 主要发生于移植后2～6个月，尤以移植后3～4个月发生率最高。

• PTLD 临床表现多种多样，患者可出现感染或免疫等其他原因无法解释的发热、咽炎、淋巴结肿大、肝脾大、中枢神经系统症状甚至多器官功能不全等表现。
• 免疫抑制治疗的 SOT 受者，B 细胞凋亡触发过程受到抑制，使得 EBV 诱发的 B 细胞增殖与免疫系统（增殖、凋亡）间的平衡被破坏，异常 B 细胞克隆性增生，造成 PTLD。

移植后1年内发生 PTLD 的危险因素：

• 移植时受者 EBV 血清学阴性；
• 年龄 < 5 岁的婴儿和儿童；
• 接受强效免疫抑制方案、接受抗 CD3 单克隆抗体和多克隆抗淋巴细胞抗体；
• 巨细胞病毒（CMV）血清学 D⁺/R⁻ 或合并 CMV 病；
• 高危因素 EBV 血清学 D⁺/R⁻，其中 EBV 血清学 D⁺/R⁻ 是发生 PTLD 的高危因素。

移植后1年以上的危险因素：长时间进行免疫抑制治疗和年龄 > 60 岁。

• 在术后1年内多出现在肺内，表现为移植肺失功、纵隔淋巴结肿大、胸腔积液；
• 术后1年后，肺外表现中胃肠道是 PTLD 最常见的受累部位，其他部位还包括颈部淋巴结、中枢神经系统（包括硬膜外肿物伴脊髓压迫）和副鼻窦；
• 临床症状与淋巴增殖的全身反应有关，可能包括淋巴结肿大、压痛、发热、出汗、疲劳、鼻窦疼痛、咳嗽、头痛、腹痛和神经功能受损等；
• 体格检查可发现淋巴结或结节肿大、扁桃体肿大、肝脾肿大、肠梗阻和神经功能受损等。

• 排除各类感染及原发病复发等；
• EBV-DNA：对于 PTLD 的高危患者，定期监测 EBV DNA，有利于尽早发现 PTLD。EBV 阴性 PTLD 治疗方法与 EBV 阳性 PTLD 有所不同；
• 血常规及骨髓检测：外周血中异形淋巴细胞及单个核样淋巴细胞增多对诊断传染性单核细胞增多症样 PTLD 有帮助。PTLD 累及骨髓时可出现外周血细胞减少（少数患者白细胞数增多），骨髓穿刺检查可进一步明确血常规异常的原因；
• CT：作为最为常用的检查，不仅可以作为初始的评估，也可用来确定穿刺活检部位，还可以用来评估疗效；
• PET-CT：可进一步明确病变的范围及性质，并按照 Ann Arbor 分期方法进行临床分期；
• 组织病理学检查：是诊断 PTLD 的金标准。2008年，WHO 将 PTLD 分为早期病变、多形性 PTLD、单形性 PTLD 以及经典霍奇金淋巴瘤型 4 大类型，成人以弥漫性大 B 细胞淋巴瘤为主。不同位置取材可能病理类型不同。

• 一般预防：
  • SOT 供、受者移植前均应检测 EBV 血清学状态，EBV 血清学阴性的受者应优先选择 EBV 阴性的供者；
  • 免疫抑制剂加量前应谨慎排除 PTLD，监测 EBV DNA 载量；
• 尚无明确抗病毒药物可输注，免疫球蛋白可以在短期内降低 PTLD 的发生风险，但证据有限；
• EBV 病毒监测和抢先治疗：对 PTLD 发生高风险人群（尤其是 EBV D⁺/R⁻），有条件的单位可以给予预防性 EBV 特异性细胞毒 T 细胞（EBV-CTL）输注；
• 预防性使用利妥昔单抗仅能降低 EBV-DNA 血症的发生率，不能降低 EBV-PTLD 的发生率。

对于移植后 EBV-PTLD 的高危患者出现 EBV-DNA 血症但尚无临床表现时即给予治疗，及时清除血循环中的 EBV，预防 EBV-PTLD 的发生。对于 EBV-DNA 拷贝数快速上升的患者，接受抢先治疗的临床意义可能更大。

• 免疫抑制剂减量；
• 利妥昔单抗（RTX）的用法：375 mg/m² 每周1次，直到 EBV-DNA 血症转阴；
• 有条件的移植中心也可采用 EBV-CTL 输注进行抢先治疗。

• 减少免疫抑制剂剂量是 PTLD 治疗的第一步，应尽早开始；增加移植器官排斥反应的风险，适时施行其他治疗；
• 手术切除和局部放疗：对单一病灶 PTLD（Ann Arbor 分期Ⅰ期）的 SOT 受者，除非高侵袭性；肠穿孔、肠梗阻、难以控制的消化道出血等并发症往往需要紧急手术干预；
• 抗 B 细胞单克隆抗体：多数 EBV 相关 PTLD 来源于 B 细胞并表达 CD20，提供了 RTX 的治疗靶点；与标准 CHOP 方案疗效相似，但耐受更好；单药容易复发；
• 细胞毒性化疗方案：化疗不但可以杀伤异常增殖的淋巴细胞，且具有免疫抑制作用；可采用 RTX 加化疗如 R-CHOP 方案联合序贯治疗；
• 其他治疗——细胞治疗：
  • EBV-CTL：每周输注 EBV-CTL （1–2）×10⁶/kg，3–8次；
  • 供者淋巴细胞输注：每次回输单个核细胞数 （0.5–1.0）×10⁸/kg，CD3⁺ T 细胞 （0.2–2.0）×10⁶/kg，可输注1次或多次。