| 急性细胞介导排斥反应 (ACR) | 抗体介导排斥反应 (AMR) | |
|---|---|---|
| 病理生理学 | T细胞介导 | B细胞、浆细胞介导 |
| 发生率 | 17–55% 术后1年内 | 4–50% |
| 危险因素 | HLA 错配 · 青年 · 免疫抑制方案 | 铜绿感染 · 淋巴细胞性毛细支气管炎 · 预存DSA · 移植后新生DSA |
| 诊断 | TBLB | 除外其他原因的肺功能下降，组织病理，C4d染色，DSA |
| 病理学 | 小动脉和细支气管的单个核细胞浸润 | 毛细血管中性粒细胞性炎症，毛细血管炎，急性肺损伤，弥漫性肺泡损伤 |
| 治疗 | 大剂量糖皮质激素冲击 难治患者进行淋巴细胞清除 |
血浆置换 · IVIG · 硼替佐米 · 利妥昔单抗 |
急性细胞介导排斥反应（ACR）
ACR发病率因不同的数据来源而异，在移植后的第一年高达30%至50%，更重要的是，ACR是CLAD后续发展的最强危险因素之一。
（1）机制
ACR是一种同种免疫的“宿主抗移植物”反应，主要由T淋巴细胞识别循环或组织驻留供体的主要组织相容性复合体，T细胞发生克隆扩增并分化为异种反应性细胞毒性T细胞。与其他实体器官移植不同，肺移植持续暴露在外部环境中，具有更强烈的局部先天免疫。
急性排斥反应不仅是急性同种异体移植功能障碍和/或失败的重要原因，而且血管周围（A级）和细支气管周围（B级）排斥反应也使患者随后发展为CLAD。研究显示A级ACR的影响指出高级别ACR（≥A2），反复ACR，长时间的ACR和晚期ACR与CLAD发生有关系。同样，B级ACR（淋巴细胞性毛细支气管炎，LB）是闭塞性毛细支气管炎（OB）的前兆，其严重程度与闭塞性毛细支气管炎综合征（BOS）的发展有关，也可能是限制性同种异体移植综合征（RAS）。因此，尽管ACR的组织病理学体征经常随着治疗而消失，但发生的同种免疫反应可以产生导致CLAD的促纤维化环境。
（2）诊断
① 临床诊断
ACR临床表现缺乏特异性，难以与感染鉴别。相对典型的临床表现为低氧血症，伴有不同程度的呼吸困难、焦虑及乏力等。ACR多见于肺移植术后早期，尤其是术后1年内。
影像学检查：高分辨CT可表现为移植肺磨玻璃影（下叶为主）以及小叶间隔增厚，但无特异性，需与其他疾病鉴别。影像学改变可以早于症状的出现和肺功能的改变，但诊断作用有限。
支气管镜检查：通过支气管镜检查，可获取肺组织进行组织病理学检查，是诊断急性排斥反应最重要的技术，其手段包括常规TBLB和经支气管冷冻肺活检（transbronchial cryobiopsy, TBCB）。此外，通过镜下观察及支气管肺泡灌洗，可鉴别诊断移植肺功能障碍的其他病因（如气道并发症或感染）。
供者来源性细胞游离DNA（donor-derived cell-free DNA, dd-cfDNA）：研究发现肺移植术后，受者血浆中供者来源cfDNA含量在48 h内逐渐升高，3月内逐渐减少至正常水平。cfDNA主要来源于凋亡或者坏死的细胞，因此在排斥反应和严重肺损伤患者体内，供者来源cfDNA含量会显著升高。dd-cfDNA通常以百分比形式报告，反映了供体与供体+受体cfDNA的比例。中度或重度ACR时dd-cfDNA百分比增加，多数研究阈值设定大于1%，单肺移植可能低于双肺移植，dd-cfDNA的改变早于症状和影像的改变。
② 病理诊断
| 分级 | 组织学表现 |
|---|---|
| A 急性排斥反应 | |
| A0 无排斥反应 | 正常肺实质，未见单核细胞浸润、出血和坏死的证据 |
| A1 轻微排斥反应 | 肺实质内可见散在、少发的血管周围单个核细胞浸润，尤其是小静脉周围可见由2-3层小而圆的浆细胞样和转化的淋巴细胞围成的环形带，无嗜酸性粒细胞及内皮炎存在 |
| A2 轻度排斥反应 | 低倍镜下即可见多处小动脉、小静脉周围单个核细胞围管状浸润，包括小淋巴细胞、活化淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、巨噬细胞及嗜酸性粒细胞等，但邻近肺泡间隔或肺泡腔未见明显浸润；常见血管内皮下炎症细胞浸润，形成血管内皮炎；血管内皮炎、嗜酸性粒细胞以及同时存在的气道炎症有利于诊断 |
| A3 中度排斥反应 | 小动脉、小静脉周围可见密集的单个核细胞浸润，形成明显的血管内皮炎；嗜酸性粒细胞甚至中性粒细胞常见；炎症细胞常浸润至血管和细支气管周围的肺泡间隔及肺泡腔，间隔扩张，单个核细胞聚集，肺泡腔可出现少许纤维蛋白沉积及小的息肉状机化，但无透明膜形成 |
| A4 重度排斥反应 | 血管周围、肺间质及肺泡内可见弥漫性单个核细胞浸润，伴随显著的肺泡细胞损伤及血管内皮炎；肺泡腔内有较多坏死脱落的肺泡上皮细胞、巨噬细胞、透明膜形成及中性粒细胞浸润，同时常伴有肺实质坏死、梗死或坏死性血管炎 |
| B 气道炎症 | |
| B0 无气道炎症 | 无细支气管炎症证据 |
| B1R 低级别小气道炎症 | 支气管黏膜下见少许散在的或形成环状带的单个核细胞浸润，偶可见嗜酸性粒细胞，无上皮损害或上皮内淋巴细胞浸润证据 |
| B2R 高级别小气道炎症 | 支气管黏膜下可见大量活化的单个核细胞、嗜酸性粒细胞及浆细胞样细胞；黏膜上皮可见坏死、化生或淋巴细胞浸润，甚至形成溃疡或脓性渗出 |
| BX 无法评估 | 由于取样问题、感染、切片和假象等原因，不能进行评估和分级 |
（3）治疗
① A1：对于无临床症状的A1级ACR，需确保免疫抑制剂药物浓度在目标范围内，对于有临床症状的A1级ACR，建议提高免疫抑制水平，可予泼尼松口服（0.5–1.0 mg/kg/d）。
② A2及以上：
激素冲击
- 甲泼尼龙：10 mg/kg/d IV × 3 d（最大1 g/d）
- 泼尼松：第4天起 1 mg/kg/d，每天减5 mg至0.5 mg/kg/d，随后每7天减量5 mg，直到基础水平
- *高危患者需要同时预防CMV（三月）和预防细菌、真菌（两周）。
转换 CSA 至 Tac
- Tac 开始剂量以 CSA 每天总量（mg）除以100，分成二次/天，3天后测浓度
- 如果肾功能正常，CSA浓度 ≤ 目标水平：可叠加1-2顿
- 如果肾功能受损，或CSA浓度 ＞ 目标水平：可直接切换
转换抗代谢类药
- 硫唑嘌呤转换为麦考酚酸类；增加麦考酚酸类剂量。
抗体介导排斥反应（AMR）
（1）诊断
AMR是由于受者体内抗供者HLA和/或非HLA抗体导致的排斥反应，可分为超急性排斥反应、急性AMR、慢性AMR和非HLA抗体介导的排斥反应，是急性移植肺功能障碍的一种重要形式，也与CLAD的发生发展有一定关系。
AMR的病理学检查表现为中性粒细胞附壁、中性粒细胞性毛细血管炎、动脉炎和弥漫性肺泡损伤等。这些表现是非特异性的，也可能出现于感染、缺血再灌注损伤和机化性肺炎。尽管C4d染色不是AMR诊断的必要标准，但在怀疑AMR时，仍建议进一步行C4d免疫组织化学检查。
诊断标准与分型
| 移植物失功 | 除外其他因素 | 肺组织病理 | C4d | DSA | |
|---|---|---|---|---|---|
| 确诊 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ |
| 拟诊 | ✓ | 符合三项 | |||
| 疑诊 | ✓ | 符合两项 | |||
（2）治疗
AMR的治疗效果与体内DSA能否被清除密切相关，AMR的治疗策略主要包括以下几个方面：
- 阻断或直接清除体内已存在的抗体，包括血浆置换、免疫吸附等。
- 从根本上抑制或者清除体内能够产生DSA的细胞，包括B淋巴细胞和浆细胞，可使用药物如：广谱抗胸腺细胞球蛋白（ATG）；浆细胞清除剂，如硼替佐米、卡非佐米等；B淋巴细胞清除剂，如利妥昔单抗等。
- 使用补体抑制剂，阻断补体产生的级联效应，如依库珠单抗等。
- IVIG既能起到封闭抗体、减少DSA水平的作用，又能提高受者移植的成功率。
- 针对DSA已造成的组织免疫损伤，为减轻损伤程度，可以使用激素冲击治疗。
治疗方案：
- 丙种球蛋白 + 利妥昔单抗，可联合血浆置换治疗，后期加用硼替佐米。
- 硼替佐米（第1、4、8、11天）、利妥昔单抗（第1、11天）、甲泼尼龙（第1、2、3、4、8、11天）、血浆置换（第1、4、8、11天）、丙种球蛋白（第12天开始，每周一次）。
慢性排斥反应（CLAD）
（1）诊断
慢性排斥反应主要有两种表型：以慢性小气道阻塞性改变为特征的闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）和以限制性通气障碍、胸膜下肺纤维化改变为特征的限制性移植物功能障碍综合征（restrictive allograft syndrome，RAS）。定义为受者FEV1相对基线值显著且持续下降20%以上（排除其他混杂因素，基线值设为肺移植后2个最佳FEV1的平均值，2次测量时间至少间隔3周）。
临床表现缺乏特异性，主要是逐渐或快速进展的呼吸困难。CLAD多见于肺移植1年后，但在经TBLB确诊的病例中，CLAD可早在术后3个月出现。
（2）治疗
- 不建议持续使用大剂量糖皮质激素；
- 调整免疫抑制方案，建议将环孢素转换为他克莫司；
- 对于未使用麦考酚类药物的受者，推荐加用麦考酚类药物；
- 应用阿奇霉素抑制炎症介质，疗程至少3个月，但其能否预防慢性排斥反应仍存在争议；
- 积极检测是否存在胃食管反流并进行治疗，如行胃底折叠术等；
- 环孢素雾化治疗，证据级别低，目前存在争议；
- 体外光化学疗法作为二线治疗选择，可能对FEV1逐渐下降、肺泡灌洗液中中性粒细胞计数增多的BOS有一定疗效，但对FEV1快速下降、肺泡灌洗液中中性粒细胞计数正常的BOS以及RAS疗效不佳；
- 全淋巴照射做为补救性治疗，有研究表明其可以延缓BOS患者的肺功能下降，但仍需大样本研究进一步验证，且因其存在发生严重中性粒细胞减少和肺炎的风险，故应用存在争议；
- 如以上措施均疗效不佳，病情持续进展，则需进行再次肺移植的评估；但RAS患者再次移植后也可能在术后早期再次出现RAS，生存情况较BOS患者差。